REKLAMA
Autor: Magdalena Niedzielko Opublikowano: 3 września 2018

Case study #6 – alkoholowa choroba wątroby

Artykuł pochodzi z serwisu
50-letnia kobieta została przyjęta na oddział chorób wewnętrznych z powodu postępującego osłabienia i senności, z towarzyszącym powiększaniem się obwodu brzucha, obrzękiem kończyn i zażółceniem powłok skórnych.

U pacjentki kilka miesięcy wcześniej rozpoznano marskość wątroby o podłożu alkoholowym.

Dotychczas stosowane leki:

  • Spironolakton 100mg 1-0-0
  • Omeprazol 20mg 1-0-0
  • Ibuprofen 200mg 1-0-1 (OTC – doraźnie – ból dolnego odcinka kręgosłupa)
  • Diazepam 2mg 0-0-1

Chora przyznaje, że nie utrzymywała abstynencji alkoholowej, a zlecony spironolakton przyjmowała nieregularnie.

REKLAMA

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hiperbilirubinemię, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, INR 2 oraz zmniejszone stężenie albuminy. Wykonano diagnostyczne nakłucie jamy otrzewnej. Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań rozpoznano wodobrzusze i encefalopatię wątrobową jako powikłania alkoholowej marskości wątroby.

REKLAMA
  1. Na czym polega mechanizm rozwoju wodobrzusza i encefalopatii w chorobach wątroby?

W niewydolności wątroby dochodzi m.in. do zaburzenia metabolizmu aldosteronu oraz zmniejszenia produkcji albumin. Nadmiar aldosteronu powoduje zatrzymywanie sodu i wody w kanalikach nerkowych. Niedobór albumin w naczyniach powoduje zmniejszenie ciśnienia onkotycznego i ucieczkę wody do przestrzeni pozanaczyniowej, a w efekcie obrzęki i wodobrzusze. Ponadto, ponieważ aldosteron silnie wiąże się z białkami, ich niedobór powoduje zwiększenie frakcji wolnej i nasilenie jego działania.

Niewydolna wątroba nie metabolizuje toksyn w sposób wydajny. Zmniejszeniu ulega liczba czynnych hepatocytów, a ponadto przepływ krwi przez wątrobę może być zaburzony w wyniku rozwoju krążenia obocznego. U chorych z upośledzoną czynnością wątroby dochodzi więc do akumulacji różnorodnych toksyn. Należą do nich m.in. wytwarzane przez jelitową florę bakteryjną produkty metabolizmu białek (głownie amoniak), które mają działanie neurotoksyczne. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego mogą mieć różny charakter i nasilenie, od zaburzeń pamięci i koncentracji, cyklu snu i czuwania, do zagrażającej życiu śpiączki.

  1. Włączenia jakich leków możemy się spodziewać w leczeniu wodobrzusza?

Lekiem z wyboru jest spironolakton, który antagonizując efekt aldosteronu, powoduje zatrzymywanie potasu i zwiększone wydalanie sodu i wody w kanalikach nerkowych. Spironolakton powinien być włączany w dawce 100-mg dziennie, dawka może być zwiększana stopniowo w zależności od uzyskanego efektu terapeutycznego do maksymalnie 400 mg na dobę. Należy pamiętać, że efekt diuretyczny tego leku występuje po 3-5 dniach od rozpoczęcia stosowania. Ponadto w połączeniu ze spironolaktonem można stosować furosemid w dawce 40 mg dziennie, zwiększając stopniowo (co 40mg) do 160mg na dobę.

W przypadku nagromadzenia dużej ilości płynu lub oporności na leczenie diuretykami, niekiedy konieczne jest nakłucie jamy otrzewnej i upuszczenie płynu (paracenteza terapeutyczna). Po zabiegu, aby zwiększyć ciśnienie onkotyczne w naczyniach i zapobiec ucieczce wody z przestrzeni wewnątrznaczyniowej podaje się roztwór albumin – najczęściej 8g albumin (40ml roztworu 20%) na każdy litr usuniętego płynu.

  1. Jakie podstawowe działania niepożądane mogą wywołać leki stosowane w leczeniu wodobrzusza? W jaki sposób można zwiększyć bezpieczeństwo ich stosowania?

Stosowanie leków moczopędnych może doprowadzić do odwodnienia i nagłego pogorszenia czynności nerek. U chorych z marskością wątroby dodatkowo istnieje ryzyko rozwoju specyficznego rodzaju niewydolności nerek, czyli zespołu wątrobowo-nerkowego. Poza tym diuretyki mogą wywołać hiponatremię, która może pogłębić objawy encefalopatii wątrobowej. Stosowanie spironolacktonu może dodatkowo doprowadzić do rozwoju hiperkaliemii i zaburzeń rytmu serca. Dlatego podczas podawania diuretyków w leczeniu wodobrzusza i obrzęków konieczna jest kontrola stężenia elektrolitów w surowicy, monitorowanie masy ciała oraz dostosowywanie dawki leku do obserwowanego efektu. Nadmiar płynu powinien być usuwany stopniowo (ok 0.5 kg dziennie w przypadku izolowanego wodobrzusza lub 1kg dziennie w przypadku współistnienia obrzęków obwodowych). Zbyt intensywna diureza spowoduje utratę wody z łożyska naczyniowego, a nie z przestrzeni pozanaczyniowej. Zbyt duża utrata masy ciała, spadek stężenia sodu poniżej 120 mmol/l lub/i wzrost stężenia potasu i kreatyniny w surowicy są sygnałem do wstrzymania leczenia diuretykiem.

Rozmawiając z pacjentem, który po ustąpieniu wodobrzusza ma zlecone kontynuowanie diuretyku w celu zabezpieczenia przed ponownym gromadzeniem płynu, warto wyjaśnić mechanizm działania leku, wspomnieć o konieczności kontroli masy ciała co 1–2 dni i zgłoszenia się do lekarza, jeśli pojawi się jej szybki przyrost (np. 2kg w ciągu 2 dni).

  1. Które leki mogą być pomocne w leczeniu encefalopatii wątrobowej? Jaki jest ich mechanizm działania i prawidłowe dawkowanie?

Produkcję i wchłanianie toksyn pochodzenia jelitowego można zredukować podając laktulozę oraz antybiotyki w celu eradykacji flory bakteryjnej. Poza podawaniem leków, podstawową metodą ograniczenia gromadzenia toksycznych produktów przemian związków azotowych jest zmniejszenie zawartości białka w diecie. Konieczne może być zastosowanie żywienia dojelitowego lub pozajelitowego preparatami niskobiałkowymi, o właściwej proporcji zawartości aminokwasów rozgałęzionych i aromatycznych.

Laktuloza i produkty jej rozkładu zwiększają ciśnienie osmotyczne w jelicie grubym, wpływając na gromadzenie się wody i zwiększenie objętości treści jelitowej. Poza tym wywierają też bezpośrednie działanie drażniące pobudzając perystaltykę. Przyspieszenie pasażu jelitowego skraca czas wchłaniania toksyn z jelita. Poza tym laktuloza pod wpływem enzymów bakteryjnych jest rozkładana m.in. do kwasu octowego i mlekowego, które stwarzając kwaśne środowisko w jelicie, powodują jonizację amoniaku. Jony amonowe są trudnowchłanialne, dzięki czemu mniej toksyczne. Dodatkowo laktuloza jest pożywką dla bakterii sacharolitycznych, których kolonizacja hamuje rozwój bakterii proteolitycznych, co dodatkowo przyczynia się do redukcji ilości produktów metabolizmu białek. Laktuloza powinna być podawana początkowo w dawce 10 do 15 ml syropu (6,5 g do 9,75 g laktulozy) 3 razy na dobę. Następnie dawkowanie należy dostosować indywidualnie, tak aby aby uzyskać 2–3 luźne stolce dziennie (konieczne może być 30 -45 ml 3 lub 4 razy na dobę).

Wśród antybiotyków, wytyczne Europejskiego Towarzystwa Badań Chorób Wątroby (EASL) w leczeniu encefalopatii wątrobowej zalecają rifaksyminę, dopuszczając także stosowanie neomycyny i metronidazolu. Zalecana przez producenta dawka rifaksyminy w tym wskazaniu to 400 mg co 8 godzin przez maksymalnie 7 dni. Neomycyna w leczeniu enfcefalopatii wg charakterystyki produktu leczniczego może być podawana w dawce 1 – 3 g co 6 godzin przez 5 do 7 dni. Stosowanie metronidazolu jest dyskusyjne, gdyż w przeciwieństwie do rifaksyminy i neomycyny wchłania się on szybko z przewodu pokarmowego i podlega metabolizmowi wątrobowemu. W niewydolności wątroby zwiększa się więc ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym wywołania objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Krótkotrwałe stosowanie antybiotyków w leczeniu epizodów encefalopatii wątrobowej jest ugruntowaną praktyką, natomiast problem stanowi długotrwale ich podawanie w prewencji nawrotów ze względu na ryzyko rozwoju szczepów wieloopornych i działań niepożądanych. Metronidazol może wywołać m.in. neuropatie, neomycyna nefrotoksyczność, ototoksyczność czy zaburzenia wchłaniania składników pokarmowych. Ryzyko działań niepożądanych i rozwoju oporności bakteryjnej wydaje się mniejsze w przypadku stosowania riaksyminy, istnieją dane potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo jej stosowania w profilaktyce encefalopatii do 6 miesięcy.

Dodatkowo, w leczeniu encefalopatii pomocne może być podawanie asparaginianu ornityny, który uczestniczy w detoksyfikacji amoniaku (bierze udział w cyklu mocznikowym oraz w syntezie glutaminy). Producent produktu leczniczego Hepa -Merz zaleca dawkowanie 20 g (4 ampułki) na dobę dożylnie, a w stanach przedśpiączkowych oraz w śpiączce do 40 g (8 ampułek) na dobę. Asparaginian ornityny jest także dostępny w postaci granulatu do sporządzania roztworu doustnego.

  1. W obliczu zaostrzenia niewydolności wątroby, jakie zmiany w dotychczasowej farmakoterapii pacjentki należy rozważyć?

Konieczne będzie odstawienie diazepamu. Diazepam i jego aktywne metabolity mają długie okresy półtrwania, które w niewydolności wątroby dodatkowo ulegają wydłużeniu. Efekt działania leku może utrzymywać się przez wiele dni. Ponadto niski poziom albumin wpływa na zwiększenie stężenia frakcji wolnej diazepamu. Dodatkowo w połączeniu z alkoholem wzrasta ryzyko pogłębienia działania uspokajającego, depresyjnego wpływu na układ oddechowy oraz sercowo-naczyniowy.

Stosowanie diazepamu mogło przyczynić się u tej pacjentki do wystąpienia objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Aby stwierdzić czy efekt działań leku ma wpływ na stan pacjentki, można rozważyć podanie flumazenilu.

Jeśli nie można uniknąć podawania benzodiazepiny, bezpieczniejszą opcją jest oksazepam lub lorazepam, które charakteryzują się krótszymi okresami półtrwania, Oksazepam i lorazepam ulegają sprzęganiu z kwasem glukuronowym, a uważa się, że reakcje sprzęgania w niewydolności wątroby ulegają zaburzeniu w mniejszym stopniu niż reakcje pierwszej fazy zależne do CYP450 którym podlegają diazepam czy estazolam.

Odstawiony powinien zostać także ibuprofen. Stosowanie NLPZ u chorych z niewydolnością wątroby wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (niewydolność wątroby łączy się ze zmniejszeniem syntezy czynników układu krzepnięcia, a także często z rozwojem krążenia obocznego i żylaków przełyku). Poza tym podawanie NLPZ może powodować retencję sodu i wody w nerkach, pogłębiając proces patologiczny prowadzący do rozwoju wodobrzusza i obrzęków. Istotne jest także ryzyko wystąpienia niewydolności nerek, które u pacjentów z niewydolnością wątroby jest znaczne, a podanie NLPZ (lub innych leków nefrotoksycznych) dodatkowo je zwiększa.

  1. W przypadku konieczności zastosowania leku przeciwbólowego u tej pacjentki, jakie rozwiązanie będzie najbezpieczniejsze?

W przypadku bólu o niewielkim nasileniu, lekiem z wyboru pozostaje paracetamol. Pomimo udokumentowanej hepatotoksyczności, jego bezpieczne stosowanie jest możliwe u większości pacjentów z niewydolnością wątroby. Bardzo istotne jest jednak przestrzeganie prawidłowego dawkowania, ponieważ hepatotoksyczność paracetamolu jest zależna od dawki. U pacjentów z niewydolnością wątroby nie należy przekraczać 3g paracetamolu na dobę (niektóre źródła sugerują podawanie maksymalnie 2g na dobę, szczególnie u pacjentów nadużywających alkoholu, który potęguje ryzyko toksycznego działania leku). W przypadku podawania paracetamolu dożylnie u pacjentów ważących poniżej 50kg (niewydolność wątroby często wiąże się z niedożywieniem), bardzo ważne jest przestrzeganie dawkowania w przeliczeniu na masę ciała (maksymalna dawka pojedyncza 15mg/kg zamiast standardowo podawanej dawki 1g). Stosując paracetamol doustnie warto unikać tabletek musujących ze względu na wysoka zawartość sodu (w profilaktyce i leczeniu wodobrzusza i obrzęków zalecane jest ograniczenie sodu w diecie).

W przypadku bólu o umiarkowanym lub znacznym nasileniu konieczne może być podanie leku z grupy opioidów. Ich stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby jest ryzykowne ze względu na możliwość kumulacji leku, nasilenia objawów encefalopatii i depresji oddechowej. Niestety wszystkie dostępne słabe i silne opioidy podlegają metabolizmowi wątrobowemu. Morfina i buprenorfina podlegają głównie reakcjom sprzęgania, a udział cytochromu P450 w ich metabolizmie jest mniejszy, więc potencjalnie wpływ niewydolności na ich metabolizm jest mniej znaczący. Jednak żaden z opioidów nie może być uznany za bezpieczny u pacjentów z niewydolnością wątroby, dlatego konieczne jest stosowanie niskich dawek początkowych, wydłużenie przedziału dawkowania i ścisła obserwacja pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Bezpieczniej jest unikać postaci o przedłużonym uwalnianiu. Podczas stosowania opioidów konieczna jest także profilaktyka zaparć, co u pacjentów z niewydolną wątrobą ma szczególne znaczenie, gdyż zaparcia zwiększają ryzyko wystąpienia lub pogłębienia encefalopatii.

  1. Jakie opcje farmakologiczne są obecnie dostępne w leczeniu choroby alkoholowej?

Podstawą leczenia uzależnienia od alkoholu jest psychoterapia, jednak może ona zostać uzupełniona leczeniem farmakologicznym.

Disulfiram jest inhibitorem dehydrogenazy aldehydowej dostępnym w postaci tabletek do implantacji oraz tabletek doustnych. Interakcja disufiramu z alkoholem powoduje gromadzenie się aldehydu octowego i wystąpienia objawów zatrucia tym związkiem (zaczerwienienie twarzy, wymioty, tachykardia). Disulfiram jest metabolizowany w wątrobie, dlatego jego stosowanie u chorych z niewydolnością wątroby wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, a reakcja disulfiramowa może wywołać stan zagrożenia życia (zawał serca, niewydolność krążenia, utrata przytomności, drgawki).

Lekami o bardziej korzystnym profilu bezpieczeństwa zarejestrowanymi w leczeniu podtrzymującym abstynencję alkoholową (w polaczeniu z psychoterapią) są akamprozat i naltrekson. Mechanizmy ich działania nie są do końca poznane. Akamprozat wpływa na neurotransmisję GABA-ergiczną i glutaminergiczną, prawdopodobnie normalizując zaburzone u osób uzależnionych mechanizmy pobudzenia i hamowania. Naltrekson, będący antagonistą receptorów opioidowych, prawdopodobnie zmniejsza efekt euforyzujący alkoholu (zależny m.in. od pobudzenia endogennego układu opioidowego). Niewydolność wątroby nie wpływa na farmakokinetykę akamprozatu, natomiast naltrekson podlega metabolizmowi wątrobowemu i jest przeciwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby.

Kolejnym lekiem działający poprzez modulację układu opioidowego, jest nalmefen. W przeciwieństwie do ww. leków pacjent nie przyjmuje go w sposób ciągły, ale w momencie, kiedy przewiduje wysokie ryzyko narażenia na kontakt z alkoholem lub niezwłocznie po rozpoczęciu spożycia, gdyż lek pomaga zredukować ilość wypijanego alkoholu. Nalmefen jest intensywnie metabolizowany przez wątrobę, dlatego stosując go u chorych z niewydolnością tego narządu konieczne jest częste monitorowanie jej funkcji.

Istnieją również sugestie dotyczące skuteczności stosowania baklofenu, topiramatu, pregabaliny i gabapentyny w leczeniu uzależnienia od alkoholu, jednak dane z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych nie są wystarczające, aby uzasadnić ich rutynowe stosowanie.

Piśmiennictwo

  1. Gajewski P, Szczeklik A. Interna Szczeklika 2016 Medycyna Praktyczna wyd. 7, Krakow 2016

  2. The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018) (http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines)

  3. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol (2014) (http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines)

  4. Hartleb M. Encefalopatia wątrobowa u chorych z marskością wątroby Gastroenterologia Kliniczna 2013, tom 5, nr 2, 106–122

  5. Westphal JF & Brogard JM. Drug administration in chronic liver disease. Drug Safety 1997;17:47–73.

  6. UKMi Medicines Q&A What pharmacokinetic and pharmacodynamic factors need to be considered when prescribing drugs for patients with liver disease? July 2017 (https://www.sps.nhs.uk/articles/what-pharmacokinetic-and-pharmacodynamic-factors-need-to-be-considered-when-prescribing-drugs-for-patients-with-liver-disease-2/)

  7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Guideline on diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence 2011 (https://www.nice.org.uk/guidance/cg115/evidence)

  8. Charakterystyki produktów leczniczych (https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/)

Artykuł pochodzi z serwisu
REKLAMA
REKLAMA

Udostępnij tekst w mediach społecznościowych