REKLAMA
Autor: Redakcja mgr farm Opublikowano: 5 grudnia 2018

Nowy sposób leczenia czerniaka z mutacją BRAF

Artykuł pochodzi z serwisu

Obecnie na poziomie inhibicji zmutowanego BRAF działają trzy leki: wemurafenib, dobrafenib, enkorafenib. Z kolei na poziomie inhibicji MEK1/2 wykazują działanie: kobimetynib, trametynib, binimetynib.

Blokada enzymów odpowiedzialnych za raka

Standardem leczenia miejscowego zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAFV600 była terapia skojarzona BRAF i MEK1/2. Początkowe rezultaty leczenia inhibitorem BRAF/MEK były bardzo dobre. Niestety pojawiała się oporność, która prowadziła do wzrostu guza u większości pacjentów. Ponadto często pojawiały się skutki uboczne, co powodowało modyfikację dawki lub przerwanie leczenia. Enkorafenib inhibitor drugiej generacji BRAF został opracowany w celu poprawy skuteczności i tolerancji właściwości farmakologicznych.

Enkorafenib jako drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy BRAF i binimetynib jako drobnocząsteczkowy inhibitor MEK blokują kluczowe enzymy w szlaku sygnałowym MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Wykazano, że nieprawidłowa aktywacja białek będących elementami tego szlaku towarzyszy wielu nowotworom. Zalicza się do nich m.in. czerniaka, raka jelita grubego, niedrobnokomórkowego raka płuc, nowotwór tarczycy i inne.

REKLAMA

Dłuższy czas przeżycia

Komisja Europejska zatwierdziła terapię na podstawie badania III fazy COLUMBUS. Wykazało ono, że mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosi w przypadku kombinacji inhibitorów BRAF i MEK 14,9 miesiąca. Jednocześnie mediana całkowitego czasu przeżycia wynosi 33,6 miesiąca w porównaniu z odpowiednio 7,3 i 16,9 miesiąca w przypadku stosowania wemurafenibu w monoterapii.

REKLAMA

Badanie potwierdziło, że połączenie leków enkorafenib 450 mg raz na dobę i binimetynib 45 mg dwa razy na dobę istotnie poprawia medianę czasu przeżycia bez progresji choroby. Szczególnie w porównaniu z zastosowaniem samego wemurafenibu w dawce 960 mg dwa razy na dobę. Dane opublikowano we wrześniu 2018 r. w czasopiśmie „The Lancet Oncology”. Wykazały one, że leczenie połączeniem produktów leczniczych enkorafenib i binimetynib pozwala osiągnąć medianę całkowitego czasu przeżycia OS. Wynosiła ona 33,6 miesiąca w porównaniu z 16,9 miesiąca w przypadku pacjentów leczonych wemurafenibem w monoterapii w zaplanowanej analizie OS w badaniu COLUMBUS.

Wyższy paradox index

Enkorafenib ma niższą obserwowaną paradoksalną aktywację ERK w zdrowych komórkach niż wemurafenib lub dabrafenib. Paradoksalna aktywacja ERK to zdolność BRAF do stymulacji szlaku sygnałowego przez RAF w komórkach bez mutacji BRAF i pobudzenie onkogenezy. Leki – inhibitory BRAF indukują paradoksalną aktywację ERK w zdrowych komórkach. Stosunek między zdolnością BRAF do inhibicji szlaku MAPK w komórkach nowotworowych do indukowania szlaku MAPK w zdrowych komórkach nazywa się paradox index.

Stwierdzono, że im większy jest paradox index, tym mniej dana forma leczenia wywołuje niepożądanych działań skórnych dla stężeń terapeutycznych. Paradox index enkorafenibu jest 5 razy wyższy od wartości dla dabrafenibu i 10 razy wyższy od wartości dla wemurafenibu. Wyższy paradox index enkorafenibu przekłada się na szersze okno terapeutyczne do osiągnięcia hamowania nowotworu bez paradoksalnej aktywacji ERK.

Źródło: IK/medexpress.pl

 

Artykuł pochodzi z serwisu
REKLAMA
REKLAMA

Udostępnij tekst w mediach społecznościowych