Polimorfizm genetyczny a metabolizm leków

Grupy fenotypowe

Polimorfizm  genetyczny  jest  wynikiem  zmian zachodzących w strukturze DNA, które przekazywane są dziedzicznie. Coraz więcej badań wskazuje, że czynniki genetyczne należą do najważniejszych czynników modyfikujących działanie leków w organizmie. Genetyczne różnice w aktywności enzymów metabolizujących leki pozwalają wyróżnić: osoby wolno metabolizujące lek (PM – poor metabolizer), osoby z bardzo szybkim metabolizmem leku (UM – ultrarapid metabolizer), osoby z prawidłowym metabolizmem leku (EM – efficient metabolizer) i zmniejszonym metabolizmem (IM – intermediate metabolizer). Osoby wolno metabolizujące lub nie metabolizujące danego leku (PM) narażone są na jego nasilone działanie poprzez kumulację w organizmie i opóźnione wydalanie z ustroju. Wiąże się to z ryzykiem nasilonych działań niepożądanych. Pacjenci z tej grupy powinni więc przyjmować dawki leku dużo mniejsze od  standardowych, aby zminimalizować ryzyko toksyczności. Szczególnie ważne jest to w terapii lekami o niskim współczynniku terapeutycznym, takich jak cytostatyki, czy leki psychotropowe. W innym przypadku, u osób z fenotypem PM, gdy enzym odpowiada za przemianę z proleku do jego formy aktywnej, wystąpić może zmniejszony efekt terapeutyczny a nawet jego brak. Wzmożony metabolizm leku w przypadku osób z fenotypem UM prowadzi do jego szybkiej eliminacji, co skutkuje krótszym czasem działania i mniejszą skutecznością a tym samym potrzebą zwiększenia dawki leku. U pacjentów z prawidłowym metabolizmem (EM) standardowe dawki leków powinny wywołać porządany efekt terapeutyczny

Polimorfizm a efekt terapeutyczny

Najczęściej leki podlegają metabolizmowi przy udziale izoenzymów rodziny cytochromu P450: CYP3A4 (50% leków), CYP2D6 (20%), CYP2C9 i CYP2C19 (15%). Do najlepiej poznanych należą również polimorfizm N– acetylacji (enzym NAT2) oraz polimorfizm metylacji (enzymy TPMT i TMT). Zmiany w obrębie genów  kodujących te enzymy mają znaczący wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Istnieje wiele przykładów różnych efektów terapeutycznych w poszczególnych grupach fenotypowych. Udowodniono, że małe dawki adrenolityków silniej działają u PM niż u EM,  a kodeina działa silniej przeciwbólowo u osób szybko metabolizujących, nie wpływając na próg bólowy u osób wolno metabolizujących. Dzieje się tak ponieważ w grupie pacjentów EM, metylomorfina (kodeina) jest szybciej przekształcana do aktywnej biologicznie morfiny, a jej stężenie w organizmie osiąga wyższe stężenie. Przykładem polimorfizmu występującego pomiędzy grupami etnicznymi jest dłuższe działanie klomipraminy u osobników rasy orientalnej, czego przyczyną jest częste występowanie odmiennych alleli genu CYP2D6, prowadzących do syntezy mniej stabilnego enzymu.

Oznaczenia profilu farmakogenetycznego

Należy zwrócić uwagę, że personalizacja leczenia w oparciu o polimorfizm genetyczny często jest procesem pracochłonnym, mogącym sprawiać trudności w praktycznym zastosowaniu. Powodem jest fakt, że metabolizm konkretnego leku bardzo często jest zależny od wielu enzymów i transporterów.

Jednym z najczęściej stosowanych testów wykorzystywanych w określaniuprofilu farmakogenetycznego pacjenta jest tzw. test debryzochinowy. Jako substrat podawana jest debrizochina w dawce doustnej 10 mg, a następnie oznacza się ilość wolnej debryzochiny w stosunku do jej zhydrolizowanego metabolitu (4-0H debryzochina) w próbce moczu pobranej po ośmiu godzinach. Z uzyskanych wartości stężeń oblicza się współczynnik metabolizmu MR=D/40HD. Przyjmuje się, że pacjenci wykazujący wartości MR powyżej 12,6 reprezentują fenotyp „słabo metabolizujący” (PM), a osoby o współczynniku MR poniżej 12,6 należą do grupy „szybko metabolizujących” (EM). Podobnie wygląda test sparteinowy, w którym podawana jest doustnie sparteina. Alternatywą dla tych testów jest stosowanie dekstrometorfanu i ocena zawartości jego metabolitów w ślinie. Pomiar metabolitu oraz substratu w moczu lub ślinie wykonuje się metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wykrycie osób z defektami enzymatycznymi jest dziś możliwe dzięki technikom takim jak PCR i RFLP. Test fenotypowy wystarczy wykonać raz w życiu, a wyniki mogą służyć przy stosowaniu wielu leków będących substratami danego cytochromu, przez całe życie pacjenta. Wykonywanie oznaczenia profilu farmakogenetycznego nie jest dziś jeszcze powszechną praktyką w leczeniu szpitalnym, jednak w przyszłości może przynieść nieoceniony wpływ na poprawę skuteczności i bezpieczeństwa w farmakoterapii personalizowanej.

personalizowanej.

Tab.1 Zalecane dawki przykładowych leków w zależności od genotypu pacjenta

Artykuł pochodzi z serwisu