Desloratadyna – lek przeciwhistaminowy najnowszej generacji. Miejsce w terapii chorób alergicznych

Kluczowa rola histaminy w tworzeniu reakcji alergicznej powoduje, że leki blokujące receptory H1 (leki przeciwhistaminowe) są podstawowymi preparatami w leczeniu chorób alergicznych. Mechanizm działania leków przeciwhistaminowych polega na ich konkurencyjnym i odwracalnym łączeniu się z receptorami H1, co zmniejsza działanie histaminy jako mediatora procesu zapalnego.

Desloratadyna to długodziałający, trójcykliczny, niesedatywny, odwrotny agonista receptora H1. Jest jednym z najsilniejszych leków przeciwhistaminowych dzięki wybitnej swoistości i powinowactwie do ludzkich receptorów H1. Badania wykazują, że desloratadyna wykazuje właściwości przeciwzapalne, hamując różne mediatory związane z reakcjami alergicznymi wczesnej i późnej fazy.

Desloratadyna wykazuje podobny profil bezpieczeństwa, mierzony liczbą działań niepożądanych, jak placebo, a większość działań niepożądanych miała postać łagodną lub umiarkowaną. Jest bezpieczna we wszystkich grupach wiekowych, niezależnie od płci czy grupy etnicznej, co spowodowało, że jest to lek przeciwhistaminowy II generacji o najniższym wieku rejestracji – po pierwszym roku życia.

Desloratadyna jako skuteczny i bezpieczny lek przeciwhistaminowy II generacji jest rekomendowana i zarejestrowana do leczenia okresowego i przewlekłego alergicznego nieżytu nosa oraz pokrzywki. W obu tych chorobach jest lekiem pierwszego rzutu. Dodatkowo, w pokrzywce w przypadku braku poprawy po ok. 2-4 tygodniach, zaleca się zwiększenie dawki nawet do czterokrotnej.

Alergie należą do najczęściej występujących chorób przewlekłych współczesnej cywilizacji. Pomimo postępu wiedzy, jaki dokonał się w poznawaniu ich patofizjologii i metod terapii, choroby te nadal są nie dość skutecznie leczone.

Histamina i jej rola w zapaleniu alergicznym

Histamina (amina biogenna) jest najważniejszym mediatorem reakcji alergicznej. Histamina działa poprzez cztery specyficzne receptory, które różnią się efektami działania[1, 2]. Receptory H1 i H2 występują w wielu komórkach (śródbłonka, nabłonka, mięśni gładkich, neuronach i komórkach układu immunologicznego). Receptory H3 i H4 są mniej rozpowszechnione, ale biorą udział w powstawaniu świądu i zapalenia w reakcjach odpornościowych. W reakcjach alergicznych kluczową rolę odgrywa działanie histaminy poprzez receptor H1. Receptory H1 znajdują się na wielu komórkach: 

• mięśni gładkich oskrzeli i naczyń, 
• komórkach nabłonkowych, 
• komórkach nerwowych,
• hepatocytach, 
• komórkach śródbłonka, 
• neutrofilach, 
• eozynofilach, 
• monocytach, 
• makrofagach limfocytach T i B, 
• komórkach dendrytycznych.

Na skutek reakcji antygen-przeciwciało histamina uwalnia się z komórek tucznych pobudzając receptory H1[3]. Pojawiają się objawy charakterystyczne dla zapalenia alergicznego: obrzęk, świąd, przekrwienie. 

Histamina, działając poprzez te receptory, w dużej mierze determinuje obraz kliniczny alergicznego nieżytu nosa (ANN), astmy, atopowego zapalenia skóry (AZS), pokrzywki, alergii pokarmowej [4]. Kluczowa rola histaminy w tworzeniu reakcji alergicznej powoduje, że leki blokujące receptory H1 (leki przeciwhistaminowe) są podstawowymi preparatami w leczeniu chorób alergicznych [ 5, 6, 7, 8, 9]. Są również jednymi z najczęściej przepisywanych leków zarówno u dzieci, jak i u dorosłych [6, 10]. 

Aktualnie leki przeciwhistaminowe dzielimy na I i II generację. Trzeba jednak wyraźnie zaznaczyć, że stosowanie leków I generacji jest bardzo ograniczone, co wynika zarówno z wielu działań niepożądanych jak i braku rzetelnych badań opartych na zasadach EBM [3].

Desloratadyna – mechanizm działania

Jednym z lepiej poznanych i przebadanych leków przeciwhistaminowych II generacji jest desloratadyna, aktywny metabolit loratadyny [11]. Jest doustnym, długodziałającym trójcyklicznym, niesedatywnym, odwrotnym agonistą receptora H1. Desloratadyna jest jednym z najsilniejszych leków przeciwhistaminowych dzięki wybitnej swoistości i powinowactwie do ludzkich receptorów H1 [12, 13].

Tabela 1 pokazuje farmakodynamikę, farmakokinetykę oraz działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) desloratadyny oraz innych leków przeciwhistaminowych II generacji. Desloratadyna bardzo powoli dysocjuje z receptora H1 i bezpośrednio hamuje wiele etapów alergicznej kaskady zapalnej [14]. To powoduje zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych, zmniejszenie produkcji śluzu, zwiotczenie mięśni gładkich i zmniejszenie rozszerzalności naczyń, w ten sposób łagodząc objawy związane z alergią (np. kichanie, świąd nosa i skóry, łzawienie) [15]. Niezależnie od działania antyhistaminowego, desloratadyna hamuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych, hamuje tworzenie i uwalnianie mediatorów zapalnych i cytokin oraz osłabia chemotaksję, adhezję, żywotność i aktywację eozynofilów [13, 16, 17].

Badania in vitro wykazują, że desloratadyna, podobnie jak wszyscy antagoniści receptora H1, wykazuje właściwości przeciwzapalne, hamując różne mediatory związane z reakcjami alergicznymi wczesnej i późnej fazy [12, 14, 18]. W badaniach in vitro hamuje uwalnianie z ludzkich komórek tucznych i bazofilów cytokin indukujących proces zapalny (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13), jak również hamuje ekspresję adhezyjnej cząsteczki selektyny P na powierzchni komórek śródbłonka. Co godne podkreślenia, hamuje wydzielanie histaminy zarówno w reakcji IgE-zależnej jak i IgE -niezależnej [19, 20]. Zahamowanie wydzielania mediatorów późnej fazy kaskady alergicznej zmniejsza wydzielanie oraz przekrwienie błony śluzowej nosa [21]. 

Zastosowanie kliniczne

Desloratadyna ma ugruntowane miejsce w leczeniu zarówno okresowego jak i przewlekłego (całorocznego i sezonowego wg. starej nomenklatury) nieżytu nosa oraz pokrzywki [22, 23, 24, 25]. W badaniach wykazano [11, 26, 27, 28], że desloratadyna jest skuteczna w łagodzeniu objawów takich jak:

• świąd, 
• kichanie, 
• blokada, 
• przekrwienie 
• objawów ocznych, 
• spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła. 

Już pierwsze podanie leku zapewnia znaczną ulgę w objawach. Preparat wykazuje skuteczność przy stosowaniu raz dziennie, a poprawa w porównaniu z placebo wynosiła ponad 30% [11, 25]. Dodatkowo, u pacjentów z ANN stwierdzono poprawę w oddychaniu zarówno przez nos jak i przez usta [25].

Analiza Cochrane pokazała, że desloratadyna znamiennie zmniejsza nasilenie objawów pokrzywki, poprawia jakość życia oraz nie powoduje objawów ubocznych [29]. W jednym z badań wykazano większą skuteczność leku przy wyższych dawkach (5mg vs 10mg vs 20mg), przy braku zwiększenia działań niepożądanych [30]. Ostatnio opublikowane dane wskazują również, że desloratadyna może być skuteczna (podawana profilaktycznie) w osłabieniu nasilenia pokrzywki wywołanej przyjęciem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). 

Obecnie desloratadyna jest zarejestrowana do leczenia alergicznego nieżytu nosa i pokrzywki u dorosłych, młodzieży i dzieci po 1 roku życia. Dawka zależy od wieku dziecka: 

• 1-5 r.ż. 1,25 mg (2,5 ml) raz na dobę, 
• 6-11 r.ż. 2,5 mg (5 ml), 
• po 12 r.ż. i u dorosłych 5 mg (1 tabletka lub 10 ml syropu). 

Bezpieczeństwo

Desloratadyna jest szeroko przebadanym lekiem przeciwhistaminowym. Jej bezpieczeństwo wykazano w wielu aspektach:

1. Brak działania sedatywnego. 

Leki antyhistaminowe II generacji w porównaniu z I generacją wykazują małe powinowactwo do tłuszczy i dużą rozpuszczalność w wodzie oraz posiadają odmienny ładunek jonowy. Ponadto, są one złożone z większych cząsteczek. Te trzy czynniki warunkują ich niezmiernie istotną cechę – utrudnione przenikanie przez  barierę krew-mózg ​​[31]. W wyniku braku penetracji do OUN, desloratadyna nie wywołuje działania sedatywnego, nawet w dawkach znacznie przekraczające terapeutyczne. W zalecanej dawce 5 mg na dobę, desloratadyna nie powodowała senności w porównaniu z grupą placebo, nie miała wpływu na funkcje psychomotoryczne [32], nie pogorszała sprawności prowadzenia samochodu i pilotowanie samolotów [33], nie nasilała senności lub szybkości rozwiązywania problemów związanych z pilotażem [34].

2. Brak działania na układ sercowo-naczyniowy.

Desloratadyna nie wywołuje również działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Podawanie desloratadyny nie wiązało się z klinicznie istotnymi zmianami w rytmie serca oraz wpływem na odcinki PR, QRS, QT lub QTc w porównaniu z placebo. Nawet przy dużych dawkach 45 mg na dobę przez 10 dni nie stwierdzono klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE) [11, 35, 36].

3. Nie wpływa na receptory muskarynowe (badania in vitro i in vivo). 

Częstość występowania suchości w jamie ustnej dla desloratadyny wynosiła 3% w porównaniu z 2% w grupie placebo [11].

4. Wykazuje podobny profil bezpieczeństwa jak placebo.

Większość działań niepożądanych miała postać łagodną lub umiarkowaną i występowała z podobną częstością u pacjentów leczonych desloratadyną i placebo [37, 38, 39, 40, 41]. Do najczęściej zgłaszanych przypadków należały: bóle głowy, suchość w ustach, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, kaszel, senność i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Przerwanie podawania leku spowodowane działaniami niepożądanymi były minimalne (5% u pacjentów otrzymujących desloratadynę w porównaniu z 3% w grupie placebo) i dotyczyły najczęściej infekcji wirusowej górnych dróg oddechowych [37].

5. Bezpieczna dla kobiet w ciąży.

Ostatnio ukazało się badanie kohortowe (udział wzięło ponad milion kobiet w ciąży), które dowodzi, że stosowanie desloratadyny nie wiązało się z większym ryzykiem działań niepożądanych u płodu. Profil bezpieczeństwa jest taki sam jak innych leków przeciwhistaminowych [42].

Po wprowadzeniu desloratadyny do leczenia chorób alergicznych przeprowadzono również wiele badań klinicznych oceniających jej bezpieczeństwo (tzw. badania post-marketingowe). Wśród czterech badań po wprowadzeniu produktu do obrotu na 77.880 pacjentów (w tym 42.775 z sezonowym alergicznym nieżytem nosa) [43], reakcje niepożądane odnotowano u 287 osób (0,37%). Najczęściej zgłaszanym objawem związanym z leczeniem było zmęczenie (0,07%), ból głowy (0,07%), suchość w ustach (0,04%) i nudności (0,03%). Większość z tych objawów miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Tylko 166 osób (0,21%) przerwało leczenie z powodu objawów ubocznych takich jak: ból głowy (0,05%), zmęczenie (0,04%), nudności (0,03%) i suchość w ustach (0,01%). Tolerancja leku została oceniona jako doskonała/dobra przez 99,1% lekarzy i 98,5% pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością nerek wykazano większe stężenia desloratadyny, dlatego wymagana jest u tych pacjentów szczególna ostrożność przy leczeniu. Podobna sytuacja dotyczy pacjentów z niewydolnością wątroby [11].

Miejsce desloratadyny w leczeniu chorób alergicznych

Desloratadyna jako skuteczny i bezpieczny lek przeciwhistaminowy II generacji odgrywa istotną rolę w leczeniu chorób alergicznych. Jest rekomendowany i zarejestrowany do leczenia alergicznego nieżytu nosa i pokrzywki, a jego miejsce w tej terapii pokazują ryciny 4 i 5 [8, 9, 26].

W okresowym (sezonowym) NN powinna być stosowana jako lek pierwszego rzutu, a po ustąpieniu objawów należy ją odstawić i ewentualnie ponownie włączyć w momencie pojawienia się dolegliwości. Polecane jest też rozpoczęcie leczenia na 2-3 tygodnie przed okresem pylenia i wystąpienia objawów. W postaci całorocznej zaleca się stosowanie w sposób ciągły w zależności od stopnia narażenia na działanie alergenu. W pokrzywce jest również lekiem pierwszego wyboru, a w przypadku braku poprawy po ok. 2-4 tygodniach, zaleca się zwiększenie dawki nawet do czterokrotnej [8, 44, 45].

Takie postępowanie w ANN i pokrzywce we wszystkich grupach wiekowych cechuje się dużym profilem bezpieczeństwa oraz wysoką skutecznością działania. 

Adam J. Sybilski 1,2

1. II Klinika Pediatrii CMKP, Warszawa
2. Klinika Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, z Centrum Alergologii i Dermatologii, CSK MSWiA w Warszawie

Piśmiennictwo:

1. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004; 351: 2203–17.
2. Simons FE, Simons KJ. H1 antihistamines: current status and future directions. World Allergy Organ J 2008; 1: 145–55.
3. Devillier P, Roche N, Faisy C. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Desloratadine, Fexofenadine and Levocetirizine. Clin. Pharmacokinet. 2008; 47: 217-230.
4. Jutel M, Akdis M, Akdis CA. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clin Exp Allergy. 2009; 39: 1786-1800.
5. Sybilski AJ, Samoliński B. Leki przeciwhistaminowe. W Emeryk A (red.) Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Termedia, Poznań, 2011: 182-196.
6. Suárez-Castañón C, Modroño-Riaño G, Solís-Sánchez G. Use of anti-allergic drugs in children. 2017; 45(5): 506-507.
7. Cornillier H, Giraudeau B, Munck S, Hacard F, Jonville-Bera AP, d’Acremont G i wsp. Chronic spontaneous urticaria in children – a systematic review on interventions and comorbidities. Pediatr Allergy Immunol. 2018; b29(3): b303-310.
8. Zuberbier T, Aberer W, Asero R i wsp. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2018; 73(7): 1393-1414.
9. Fitzsimons R, van der Poel LA, Thornhill W, du Toit G, Shah N, Brough HA. Antihistamine use in children. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2015; 100: 122–131.
10. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update. Allergy 2008: 63: Suppl. 86: 8–160.
11. González-Núñez V, Valero A, Mullol J. Safety evaluation of desloratadine in allergic rhinitis, Expert Opinion on Drug Safety. 2013; 12: 445-453.
12. DuBuske LM. Review of Desloratadine for the treatment of allergic rhinitis, chronic idiopathic urticarial and allergic inflammatory disorders. Expert Opin Pharmacother. 2005; 6: 2511-23.
13. Agrawal DK. Anti-inflammatory properties of desloratadine. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1342-8.
14. Bachert C. Therapeutic points of intervention and clinical implications: role of desloratadine. Allergy. 2002; 57(Suppl 75): 13-18.
15. Limon L, Kockler DR. Desloratadine: a nonsedating antihistamine. Ann Pharmacother. 2003; 37: 237-46.
16. Mullol J, Roca-Ferrer J, Alobid I, Pujols L, Valero A, Xaubet A i wsp. Effect of desloratadine on epithelial cell GM-CSF secretion and eosinophil survival. Clin Exp Allergy 2006; 36: 52-8.
17. Mullol J, Callejas FB, Martinez-Anton A, Méndez-Arancibia E, Alobid I, Pujols L i wsp. Mometasone and Desloratadine additive effect on eosinophil survival and cytokine secretion from epithelial cells. Respir Res 2011; 12: 23. 
18. Berger WE. The safety and efficacy of desloratadine for the management of allergic disease. Drug Saf 2005; 28: 1101-18.
19. Kleine-Tebbe J, Josties C, Frank G, Stalleicken D, Buschauer A, Schunack W i wp. Inhibition of IgE- and non-IgE-mediated histamine release from human basophil leukocytes in vitro by a histamine H1-antagonist, desethoxycarbonyl-loratadine. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 494-500.
20. Genovese A, Patella V, De Crescenzo G, De Paulis A, Spadaro G, Marone G. Loratadine and desethoxylcarbonyl-loratadine inhibit the immunological release of mediators from human Fc epsilon RI+ cells. Clin Exp Allergy 1997; 27: 559-67.
21. Greiff L, Persson CGA, Andersson M. Desloratadine reduces allergen challenge-induced mucinous secretion and plasma exudation in allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 89: 413-18.
22. Sánchez-Borges M, AnsoteguiI, Jimenez JM, Rojo MI, Serrano C, Yañez A. Comparative efficacy of non-sedating antihistamine updosing in patients with chronicurticaria. World Allergy Organ J. 2014; 7: 33.
23. Wang J, Zhao Y, Yan X. Effects of Desloratadine Citrate Disodium on Serum Immune Function Indices, Inflammatory Factors and Chemokines in Patients with Chronic Urticaria. J Coll Physicians Surg Pak. 2019; 29(3): 214-217.
24. Staevska MT. Comparative efficacy of bilastine, levocetirizine and desloratadine updosing in chronic urticaria. Ther Clin Risk Manag. 2016; 12: 1793-6.
25. Villa E, Rogkakou A, Garelli V, Canonica GW. Review of Desloratadine Data Using the ARIA Guidelines. World Allergy Organ J. 2012; 5(Suppl 1): S6-S13.
26. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, Custovic A, Halken S, Hellings PW i wsp. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2013; 68: 1102–1116.
27. Yonekura S, Okamoto Y, Sakurai D, Iinuma T, Sakurai T, Yoneda R i wsp. Efficacy of Desloratadine and Levocetirizine in Patients with Cedar Pollen-Induced Allergic Rhinitis: A Randomized, Double-Blind Study. Int Arch Allergy Immunol. 2019; 180(4): 274-283.
28. Holmberg K, Tonnel AB, Dreyfus I, Olsson P, Cougnard J, Mesbah K i wsp. Desloratadine relieves nasal congestion and improves quality-of-life in persistent allergic rhinitis. Allergy 2009; 64: 1663-70.
29. Sharma M, Bennett C, Carter B, Cohen SN. H1-antihistamines for chronic spontaneous urticaria: an abridged Cochrane Systematic Review. J Am Acad Dermatol. 2015; 73: 710-16.
30. Hoxha M, Xhani A, Shehu E. The treatment of severe urticaria with increasing doses of antihistamines [Abstract]. 30th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology Istanbul Turkey. Allergy. 2011; 66(Suppl 94): 272-3.
31. Kay GG. The effects of antihistamines on cognition and performance. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: S622-7.
32. Satish U, Streutfert S, Dewan M, Voort SV. Improvements in simulated real-world relevant performance for patients with seasonal allergic rhinitis: impact of desloratadine. Allergy 2004; 59: 415-20.
33. Vuurman EF, Rikken GH, Muntjewerff ND, de Halleux F, Ramaekers JG. Effects of desloratadine, diphenhydramine, and placebo on driving performance and psychomotor performance measurements. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 307-13.
34. Valk PJ, Van Roon DB, Simons RM, Rikken G. Desloratadine shows no effect on performance during 6 h at 8,000 ft simulated cabin altitude. Aviat Space Environ Med 2004; 75: 433-8.
35. Cataldi M, Maurer M, Taglialatela M, Church MK. Cardiac safety of second-generation H1 -antihistamines when updosed in chronic spontaneous urticaria. Clin Exp Allergy. 2019; 49(12): 1615-1623.
36. Zhang Y, Lu Y, Wang L, Tian Y, Zhang Z. Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Loratadine, Desloratadine and Their Active Metabolites in Rat based on a Newly Developed LC-MS/MS Analytical Method. Drug Res (Stuttg). 2020; 70(11): 528-540.
37. Kim K, Sussman G, Hébert J, Lumry W, Lutsky B, Gates D. Desloratadine therapy for symptoms associated with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 460-5.
38. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Mullol J, Van Cauwenberge P, Bindslev Jensen C i wsp. Efficacy of desloratadine in intermittent allergic rhinitis: a GA2LEN study. Allergy 2009; 64: 1516-23.
39. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Mullol J, Van Cauwenberge P, Jensen CB i wsp. Efficacy of desloratadine in persistent allergic rhinitis – a GA²LEN study. Int Arch Allergy Immunol. 2010; 153: 395-402.
40. Berger WE, Lumry WR, Meltzer EO, Pearlman DS. Efficacy of desloratadine, 5 mg, compared with fexofenadine, 180 mg, in patients with symptomatic seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2006; 27: 214-23.
41. Pradalier A, Neukirch C, Dreyfus I, Devillier P. Desloratadine improves quality of life and symptom severity in patients with allergic rhinitis. Allergy 2007; 62: 1331-4.
42. Andersson NW, Poulsen HE, Andersen JT. Desloratadine Use During Pregnancy and Risk of Adverse Fetal Outcomes: A Nationwide Cohort Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8(5): 1598-1605.
43. Ciebiada M, Ciebiada-Górska M, Górski P. Desloratadyna w leczeniu całorocznego alergicznego nieżytu nosa-wieloośrodkowe badanie w Polsce. Alergia Astma Immunologia. 2002; 8: 101-105.
44. Cornillier H, Giraudeau B, Munck S, Hacard F, Jonville-Bera AP, d’Acremont G i wsp. Chronic spontaneous urticaria in children – a systematic review on interventions and comorbidities. Pediatr Allergy Immunol. 2018; b29(3): b303-310.
45. Iriarte Sotés P, Armisén M, Usero-Bárcena T, Rodriguez Fernández A, Otero Rivas M, Gonzalez MT i wsp. Up-Dosing Antihistamines in Chronic Spontaneous Urticaria: Efficacy and Safety. A Systematic Review of the Literature. J Investig Allergol Clin Immunol. 2020 Oct8: 0. doi: 10.18176/jiaci.0649. Online ahead of print.

Artykuł pochodzi z serwisu